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Profilo infiammatorio delle riacutizzazioni nei pazienti con asma eosinofilico refrattario grave che ricevono Mepolizumab: studio MEX


Gli studi clinici con Mepolizumab ( Nucala ), un anticorpo monoclonale umanizzato contro l'interleuchina-5 ( IL-5 ), hanno mostrato una riduzione del 50% delle riacutizzazioni asmatiche gravi nelle persone con asma eosinofilo grave.
Le riacutizzazioni nei pazienti trattati con Mepolizumab sembrano essere diverse dalle riacutizzazioni in quelli trattati con placebo, poiché i pazienti trattati con Mepolizumab riportano un minore numero di sintomi, hanno una conta degli eosinofili nell'espettorato più bassa e una minore diminuzione del picco di flusso espiratorio.

È stato studiato il fenotipo infiammatorio e le caratteristiche fisiologiche degli eventi di esacerbazione nei pazienti con asma eosinofilico grave che sono stati trattati con Mepolizumab.

Uno studio di coorte multicentrico, prospettico e osservazionale è stato condotto presso quattro centri specializzati in asma grave del Regno Unito.
I partecipanti erano di età compresa tra 18 e 80 anni, con asma eosinofilico grave ( Global Initiative for Asthma fase 4 e 5 ) ed erano eleggibili per la terapia con Mepolizumab.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto Mepolizumab 100 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, hanno effettuato una visita di studio programmata quando erano stabili con Mepolizumab ( 3 o più mesi di trattamento ) e hanno misurato il picco di flusso giornaliero e hanno completato i diari dei sintomi nel corso dello studio.

I partecipanti hanno frequentato il loro centro di studio per la valutazione delle riacutizzazioni non-programmate quando i sintomi sono peggiorati al di fuori della loro normale variazione giornaliera e prima di iniziare il trattamento di salvataggio.
Se un partecipante non era in grado di frequentare il proprio centro di studio per una riacutizzazione o aveva avviato un trattamento di salvataggio prima della visita di studio, il personale clinico ha raccolto i dettagli clinici della mancata riacutizzazione.

In questo studio esplorativo, l'endpoint era di 100 valutazioni cliniche all'esacerbazione completate in tutti i siti per i partecipanti trattati con Mepolizumab prima dell'inizio del trattamento di salvataggio.

Le caratteristiche di coloro che hanno avuto esacerbazioni con Mepolizumab sono state confrontate con quelle di chi non le ha avute; il flusso di picco e i diari dei sintomi sono stati confrontati per le esacerbazioni valutate rispetto a quelle perse e sono stati confrontati i fenotipi di esacerbazione definiti dalla conta degli eosinofili nell'espettorato.

È stata inoltre valutata l'utilità dell'ossido nitrico esalato frazionato ( FeNO ) e della proteina C-reattiva [ CRP ] nel determinare il fenotipo di esacerbazione durante il trattamento con Mepolizumab.

Tra il 2017 e il 2019, 145 partecipanti sono stati arruolati e trattati con Mepolizumab, 5 sono stati esclusi dall'analisi.
Si sono verificate 172 riacutizzazioni, di cui 96 ( 56% ) sono state valutate prima di iniziare il trattamento di salvataggio.

Rispetto ai pazienti che non hanno esacerbato, i pazienti che invece sono andati incontro a esacerbazione hanno presentato un tasso di esacerbazione più elevato e più presenze al Pronto soccorso nell'anno prima dell'inizio di Mepolizumab.

La variazione del picco di flusso espiratorio al nadir nel gruppo con esacerbazione valutata è stata in media di -40.5 l/min rispetto alla media di -37.0 l/min ( P=0.84 ) nel gruppo di mancata riacutizzazione e non vi è stata alcuna differenza nel carico dei sintomi riportati.

Quando sono state confrontate le riacutizzazioni con un'elevata conta di eosinofili nell'espettorato ( 2% o superiore; SE high ) con riacutizzazioni con una bassa conta di eosinofili nell'espettorato ( inferiore a 2%; SE low ), le esacerbazioni SE high sono state FeNO high ( differenza mediana 33 parti per miliardo; P=0.0004 ), con più bassa percentuale di FEV1 del predetto ( differenza media -15.9%; P=0.0075 ), più basso rapporto tra FEV1 e capacità vitale forzata ( differenza media -10.3; P=0.0043 ) e più elevate conte di eosinofili nel sangue ( differenza mediana 40 cellule per microl; P=0.0009 ).

Per contro, le esacerbazioni SE low hanno mostrato concentrazioni di proteina C-reattiva più elevate ( differenza mediana 12.7 mg/l; P minore di 0.0001 ), conta dei neutrofili più alta nell'espettorato ( differenza media 52.7%; P minore di 0.0001 ), e hanno avuto maggiori probabilità di essere trattate con antibiotici ( P=0.031 ).

FeNO ( inferiore o uguale a 20 o superiore o uguale a 50 ppb ) è risultato essere il discriminatore più utile del fenotipo infiammatorio al momento dell'esacerbazione.

L'evento avverso più comune è stato il ricovero ospedaliero per esacerbazione dell'asma ( 17 su 34 eventi, 50% ), nessuno degli eventi avversi è stato correlato alla procedura di studio.

Le riacutizzazioni con Mepolizumab sono due entità distinte, che possono essere ampiamente differenziate utilizzando FeNO: gli eventi non-eosinofili sono guidati da un'infezione con un basso FeNO e un'elevata concentrazione di proteina C-reattiva, mentre le riacutizzazioni eosinofile hanno FeNO alto.

I risultati dello studio MEX hanno messo in discussione l'uso routinario di corticosteroidi orali per il trattamento di tutti gli eventi di esacerbazione dell'asma con Mepolizumab, nonché il passaggio alle terapie biologiche per il fallimento del trattamento senza profilare il fenotipo infiammatorio delle riacutizzazioni asmatiche in corso.

I risultati hanno evidenziato gli strumenti clinicamente disponibili per consentire la profilazione di queste esacerbazioni residue nei pazienti trattati con Mepolizumab. ( Xagena2021 )

McDowell PJ et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 1174-1184

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